Hell on Wheels gaat over een soldaat van de Confederatie na de Amerikaanse burgeroorlog. Soldaat Cullen Bohannan trekt naar het westen om wraak te nemen op soldaten van de Unie die zijn vrouw hebben vermoord. Zijn reis brengt hem naar het stadje Hell On Wheels, waar hij te maken krijgt met hebzucht en corruptie, immigranten en geëmancipeerde Afro-Amerikanen tijdens de wederopbouw.