Clarice speelt zich af in 1993, een jaar na de gebeurtenissen van The Silence of the Lambs. De serie neemt een diepe duik in het ongekende persoonlijke verhaal van Clarice Starling, terwijl ze terugkeert naar het veld om seriemoordenaars en seksuele roofdieren te achtervolgen terwijl ze navigeert door de politieke wereld van Washington, D.C.