Blood & Water volgt de 16-jarige Puleng Khumalo, een slimme en pro-actieve studente die zich laat transfereren naar Parkhurst College. Daar wil ze de zeventien jaar oude 'cold case' van haar vermiste zus onderzoeken, die vlak na haar geboorte verdween. Tijdens haar tocht bouwt ze een vriendschap op met de verleidelijke Fikile 'Fiks' Bhele en krijgt ze te maken met verschillende andere studenten die allemaal een eigen agenda hebben.